У мишей є загадковий ген, який дозволяє їм виживати при вірусних інфекціях
Дослідники виявили, що певний транспозиційний елемент, або стрибучий ген, в геномі надає глибокий вплив на імунну відповідь на вірусну інфекцію.
Дослідження провели вчені Університету Нового Південного Уельсу (UNSW). Робота була опублікована в журналі Nature.
Результати дослідження дають нову інформацію про те, як регулюється імунна система, та можуть мати потенційне значення для лікування тих вірусних інфекцій, які можуть призвести до надмірно активної імунної відповіді.
“Чітко показано, що транспозиційний елемент може керувати імунною системою на користь виживання господаря після вірусної інфекції, та, ймовірно, він був обраний для збереження в геномі саме з цієї причини”, — каже старша авторка дослідження доктор Сесіль Кінг, доцентка з Наукової школи біотехнології та біомолекулярних наук UNSW.
До двох третин геному ссавців надбано з транспозиційних елементів. Але, крім деякого консенсусу щодо того, що транспозиційні елементи негативно чи позитивно впливають на транскрипцію генів — фундаментальний процес у нашому геномі, під час якого ДНК копіюється в РНК, — вчені не до кінця розуміють, що роблять ці стрибучі гени. Доктор Кінг каже, що для того, щоб дійсно зрозуміти їхню функцію, дослідники повинні спостерігати за тим, що відбувається, коли вони видаляють один з цих транспозиційних елементів у тварини.
“Це було важко, тому що транспозиційні елементи повторюються, і їхня здатність розмножуватися по всьому геному є однією з причин того, що вони займають таке помітне місце у змісті нашого геному”, — каже вона.
Кінг зазначає, що при спробі знищити один з них, часто стається націлювання на цілу групу цих елементів по всьому геному на різних хромосомах, і тому це було трохи складно зробити.
Команда спробувала проаналізувати вплив транспозиційних елементів на імунну систему, яка, за словами докторки Кінг, є””відмінною системою вивчення, тому що її легко контролювати за допомогою чітко визначеної стимуляції”.
“Це також дуже корисна система для вивчення ролі транспозиційних елементів, тому що багато з них походять від ретровірусів, а, як ми знаємо з ВІЛ, ретровіруси не просто вставляються будь-куди в геном, вони вставляються переважно в активні гени”, — каже вона. ”При вірусної інфекції більшість цих (активних) генів будуть генами імунної відповіді. Тоді ми можемо поставити питання про те, що насправді роблять транспозиційні елементи з погляду їхньої функції та впливу на таку складну біологічну систему, як імунна”.
Докторка Кінг каже, що дослідники вибрали стародавній транспозиційний елемент, “оскільки, якщо транспозиційний елемент зберігався в геномі протягом тривалого часу, є деякі ознаки того, що він з більшою ймовірністю виконуватиме якусь функцію”.
Цей конкретний транспозиційний елемент розташований поряд з одним з високоекспресованих генів після вірусної інфекції, що входять до сімейства генів Шлафена. Існує 10 генів Шлафена у мишей та сім у людей, і вони мають критично важливе значення, оскільки стимулюють проліферацію клітин у відповідь на віруси та пригнічують реплікацію вірусу.
Вибивши у мишей один з транспозиційних елементів, званий Lx9c11, дослідники заразили тварин вірусом Коксакі B4, який в основному вражає підшлункову залозу та деякі інші тканини. Але замість того, щоб зазвичай очищатися від вірусу, миші, що втратили елемент Lx9c11, загинули.
Дослідники виявили, що у мишей з дефіцитом Lx9c11 спостерігалася перебільшена імунна відповідь, подібна до тієї, яка рідко зустрічається у хворих на грип і частіше спостерігається у людей з тяжкою формою COVID-19.
“Ми виявили, що у них посилилося пошкодження підшлункової залози, інфільтрація клітин у легені, активація підмножин імунних клітин, дисрегуляція рівня глюкози в крові, втрата ваги та летальність. І дані вказували на те, що летальність була спричинена господарем”, — каже докторка Кінг.
Але коли вони помістили транспозиційний елемент назад в інших, ще живих мишей, заражених вірусом Коксакі B4, ці миші вижили.
Докторка Кінг каже, що це важливе відкриття, яке ілюструє, як жорстко регулюється імунна система; людині необхідна сильна імунна відповідь на інфекцію, але вона повинна бути швидко пригнічена після того, як патоген залишить організм, щоб уникнути ризику подальшого пошкодження тканин. Далі вона планує провести аналіз всього геному для виявлення та визначення ролі інших транспозиційних елементів, щоб спробувати визначити, чи існують інші транспозиційні елементи, які виконують аналогічні дії.
“Ми думаємо, що це буде таким явищем, що часто спостерігається, що ми дізнаємося, як транспозиційні елементи, подібні Lx9c11, контролюють експресію сімейств генів по всьому геному”, — говорить доктор Кінгс. “Чи піддаються лікам транспозиційні елементи? Я не думаю, що це неможливо, тому що антисмислова технологія [інструмент для контролю експресії генів у клітині] була схвалена FDA [Управлінням з контролю за продуктами та ліками США]. Наприклад, якщо заблокувати експресію Lx9c11, можна значно посилити імунну відповідь, але нам потрібно ще багато досліджень, щоб зрозуміти, як це може працювати”.
За матеріалами пресрелізу на сайті UNSW.
